Projetos de Pesquisa

 

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Silvya Stuchi Maria-Engler

Ciências da Saúde

Farmácia
  • metabolismo mitocondrial ditando a heterogeneidade e a resistência do melanoma
  • O melanoma metastático é o mais agressivo dentre os cânceres de pele e os tratamentos atuais baseados na inibição de BRAF/MEK se tornam ineficazes porque a resposta adaptativa favorece a seleção e a proliferação de células tumorais resistentes ao tratamento. É bem aceito que células de câncer sofrem alterações metabólicas significativas para serem capazes de proliferar mesmo em ambientes escassos de nutrientes, um exemplo é a utilização de glutamina como fonte alternativa de carbono. Estas observações colocam a mitocôndria como uma organela centralizadora do metabolismo, uma vez que ela está envolvida nas alterações metabólicas e sinalização celular. Além da produção de ROS pelas mitocôndrias, fatores que controlem sua própria biogênese podem influenciar a proliferação do tumor. Neste sentido, o cofator transcricional PGC1α, necessário para biogênese mitocondrial, pode restaurar o metabolismo oxidativo no melanoma. A expressão de PGC1α é controlada pelo fator de transcrição MITF e foi demonstrado que a ativação de MAPK retarda metabolismo oxidativo mitocondrial pela repressão da via de MITF/PGC1α. O metabolismo oxidativo pode ser considerado como um mecanismo adaptativo que limita a eficácia de inibidores BRAF. De fato, foi mostrado que o melanoma resistente a vemurafenibe faz uso do metabolismo oxidativo mitocondrial, caracterizado por níveis basais elevados de respiração mitocondrial e a produção de ROS. A análise do perfil de linhagens de melanoma revelou que a expressão de genes refletia um fenótipo invasivo e pouco proliferativo e outro pouco invasivo e muito proliferativo. Esta correlação inversa encontrada não é bem entendida, mas está correlacionada com o fator de transcrição MITF. O mecanismo pelo qual o MITF é menos expresso é desconhecido, mas sua baixa expressão está relacionada com a resistência a inibidores de BRAF/MEK. Dessa forma, entender os mecanismos moleculares envolvidos na diminuição de MITF é fundamental para entender a relação entre resistência a terapia e invasão. O presente projeto tem como objetivo contribuir para o conhecimento do funcionamento do metabolismo energético em subpopulações clonais de melanoma, com ênfase na função da mitocôndria neste processo, explorando os perfis das subpopulações resistentes ou não em relação aos intermediários do ciclo do TCA, expressão de MITF e sua regulação, bem como o estado oxidativo. Pretende-se com isso entender como o metabolismo pode ditar a heterogeinidade e resistência de células de melanoma tratadas com o quimioterápico vemurafenibe, além de avaliar as consequências do estresse oxidativo na mitocôndria.
  • Universidade de São Paulo - SP - Brasil
  • 18/02/2019-28/02/2022