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Ziliani da Silva Buss

Ciências Biológicas

Imunologia
  • mecanismo neuroprotetor da guanosina no modelo de comportamento do tipo depressivo induzido por lipopolissacarídeo em camundongos
  • A depressão é um distúrbio psiquiátrico com alta incidência na população mundial e com grande impacto na vida social e qualidade de vida dos pacientes. O tratamento para a depressão com antidepressivos convencionais fornece uma remissão completa dos sintomas em apenas 50% dos indivíduos e possui efeitos colaterais que podem reduzir a adesão ao tratamento. Portanto, novas opções para o tratamento com baixo custo e poucos efeitos colaterais são de grande interesse para a saúde mundial. Vários estudos demonstraram que indivíduos com depressão apresentam concentrações elevadas de vários marcadores inflamatórios, como a interleucina-6 (IL-6), o fator de necrose tumoral (TNF-α), a IL-1β e níveis elevados de leucócitos circulantes. Foi demonstrado que a administração terapêutica de interferon-α a pacientes com hepatite-C aumenta os níveis de citocinas pró-inflamatórias, as quais têm sido correlacionadas ao desenvolvimento de sintomas depressivos nesses pacientes. Além disso, tratamento com antidepressivos diminuem os níveis séricos de marcadores inflamatórios. Esses dados indicam que aumentos nos níveis de citocinas pró-inflamatórias estão associados aos sintomas depressivos e que a inibição do processo inflamatório pode aliviar esses sintomas. Em modelos animais, a ativação aguda do sistema imune inato pode ser obtida através da administração periférica de lipopolissacarídeo (LPS), um componente da membrana externa de bactérias Gram-negativas, promovendo aparecimento de alterações comportamentais que se assemelham aos sintomas depressivos em humanos. A injeção sistêmica de LPS promove aumento do tempo de imobilidade nos testes do nado forçado, da suspensão pela cauda, diminui a preferência pela sacarose e diminui o tempo de interação social em ratos e camundongos indicando aumento do comportamento do tipo depressivo. O LPS liga-se aos receptores toll-like 4 (TRL4), o qual ativa o fator nuclear-κB, e promove a secreção de IL-6, IL-1β e TNF-α. Essas citocinas liberadas atuam em macrófagos e micróglias do sistema nervoso central (SNC), onde promovem a produção dessas mesmas citocinas, as quais atuam em neurônios e induzem o comportamento do tipo depressivo. Além de promover liberação de citocinas pró-inflamatórias, o LPS promove estresse oxidativo no SNC devido ao aumento da produção de ROS, bem como pela diminuição das defesas antioxidantes. De fato, compostos com atividade antioxidante ou agentes anti-inflamatórios atenuam o dano oxidativo e o comportamento do tipo depressivo induzido pelo LPS. O modelo de comportamento do tipo depressivo induzido por LPS também promove a diminuição nos níveis do fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF) no hipocampo e córtex de camundongos. O BDNF influencia a formação, a estabilidade e a morfologia das sinapses, provavelmente por mecanismos pré-sinápticos e pós-sinápticos, como também participa da plasticidade sináptica, e está envolvido nos fenômenos de aprendizado e memória. Sabe-se que os níveis de BDNF estão reduzidos em pacientes depressivos e sua diminuição está correlacionada negativamente com a severidade da depressão. Além disso, aumento da expressão de BDNF foi demonstrado após o tratamento com antidepressivos. Evidências tem demonstrado que os compostos antidepressivos usados na clínica exercem seus efeitos terapêuticos em parte por regulação do estresse oxidativo, da inflamação e das neutrofinas. No entanto, considerando-se a demora para os efeitos clínicos e os diversos efeitos colaterais associados aos antidepressivos convencionais, existe interesse na descoberta de novos compostos com ação antidepressiva com maior eficácia e menos efeitos colaterais. Nesse sentido, o sistema purinégico é composto por nucleotídeos e nucleosídeos derivados da guanosina e da adenosina. Esses compostos exercem importante papel em diversos processos fisiológicos inclusive nos SNC. Notavelmente, a guanosina é preferencialmente acumulada no meio extracelular após lesões/injurias. Este nucleosídeo é obtido a partir da metabolização extracelular de purinas a base de guanina por ectonucleotidases ou liberado por células gliais através de transportadores de membrana. Embora receptores específicos para guanosina ainda não tenham sido identificados, estudos recentes demonstraram que ela desempenha importante papel na sinalização extracelular, ativando vias com efeitos neuroprotetivos e neurotróficos. Um dos efeitos neuroprotetores da guanosina esta na sua capacidade de modular o sistema glutamatérgico facilitando a captação de glutamato pelos astrócitos. Outro mecanismo associado a sua ação neuroprotetora envolve a sua ação sobre os astrócitos. Essa estimulação leva a liberação de fatores de tróficos tais como fator de crescimento nervoso (FCN), Fator de Crescimento Transformante Beta (TGF-β) e Fator de Crescimento de Fibroblasto 2 (FCF-2). Modelos experimentais in vivo demonstraram que a guanosina: 1) protege contra convulsões induzidas pelo ácido quinolínico; 2) previne o prejuízo cognitivo e diminui o volume de infarto celular em cérebro de ratos no modelo de isquemia; 3) administrada cronicamente desencadeou melhora funcional em ratos submetidos ao modelo de parkinsonismo; e 4) apresenta, com administração aguda, uma atividade tipo-antidepressiva no teste do nado forçado (TNF) e no teste de suspensão pela cauda (TSC). Ademais modelos in vitro evidenciaram que este nucleosídeo inibe a resposta pró-inflamatória e o estresse oxidativo induzidos pelo lipopolissacarídeo (LPS) em astrócitos do hipocampo. Visto os efeitos neuroprotetores e neurotróficos em modelos de doenças neuropsiquiátricas e sua ação anti-inflamatória in vitro, a guanosina apresenta-se como importante alternativa para o tratamento dessas enfermidades. Nesse sentido, o presente projeto visa avaliar o possível papel antidepressivo e neuroprotetor da guanosina em um modelo de depressão induzido por processo inflamatório.
  • Universidade Federal de Mato Grosso - MT - Brasil
  • 18/02/2019-28/02/2022