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Virginia Maria Barros de Lorena

Ciências Biológicas

Imunologia
  • avaliação dos adipócitos como reservatório para o trypanosoma cruzi e sua relação com a resistência a drogas tripanocidas.
  • A Doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, ainda persiste como um dos agravos que afetam milhões de pessoas pelo mundo, e não apenas em áreas endêmicas. Acredita-se que a associação do background genético, resposta imune do hospedeiro e fatores ligados ao parasita são importantes na evolução clínica do paciente (DUTRA; GOLLOB, 2008). É bem demonstrado que pacientes com a forma indeterminada apresentam um microambiente regulatório, com a alta produção de IL-10 (COSTA et al., 2009; MAGALHÃES et al., 2015; VILLANI et al., 2010). Em contrapartida, os portadores de cardiopatia chagásica apresentam uma resposta inflamatória, com alta produção de TNF e IFN-ɣ, que ativa os macrófagos a matarem o parasita intracelular, mas que está correlacionada com a piora da função cardíaca (SOUZA et al., 2004; TALVANI et al., 2004; LORENA et al., 2010). O T. cruzi possui mecanismos de persistência e de evasão da resposta imune (CARDOSO; REIS-CUNHA; BARTHOLOMEU, 2016; NAGAJYOTHI et al. 2012). Dentre elas, a acidificação lisossomal gerada na formação do vacúolo parasitóforo que permite que o parasita escape do fagossomo para o citoplasma em células fagocíticas, como macrófagos, da resposta imune inata (PIACENZA et al. 2008); a liberação de moléculas como o tromboxano A2, derivado do parasita, na corrente sanguínea pode auxiliar na sobrevivência de camundongos na fase aguda da doença e também na transição para a fase crônica (ASHTON et al. 2007); e ainda a utilização do tecido adiposo (TAD) e adipócitos como reservatório da infecção (COMBS et al. 2005). O TAD é um órgão endócrino que é responsável não apenas pela reserva de triglicerídeos do organismo, mas também exerce influência nos mecanismos homeostáticos e imunológicos do hospedeiro (DESRUISSEAUX et al. 2007). Ele é subdivido em TAD branco, que é responsável pelo sítio primário de estoque de energia através dos triglicerídeos; e em TAD marrom que está envolvido nos processos de termogênese (LAHARRAGUE; CASTEILLA, 2010). O TAD é composto também por fibroblastos, células endoteliais e células do músculo liso e esquelético, que nos momentos de inflamação são infiltrados por macrófagos e leucócitos (NAGAJYOTHI et al., 2008). As moléculas secretadas pelo TAD branco são conhecidas como adipocinas e exercem o papel de regular funções metabólicas, como o metabolismo da glicose e lipídeos, processos mediados por insulina, coagulação e inflamação, podendo ainda exercer funções inflamatórias ou anti-inflamatórias (LYNCH et al., 2017). O desequilíbrio de adipocinas como leptina resistina e adiponectina está intrinsecamente relacionado com desordens metabólicas, como obesidade e resistência a insulina, e ainda de doenças inflamatórias crônicas, como psoríase e artrite reumatóide (HAMMINGA et al., 2006; KERN et al., 2001). Alguns organismos tem demonstrado persistência no TAD durante a infecção como vírus, bactérias e parasitas. Acredita-se que o TAD funciona como reservatório da infecção pelo T. cruzi, albergando as formas amastigotas no citoplasma dos adipócitos (TANOWITZ et al., 2017). A infecção experimental do T. cruzi em adipócitos murinos foi verificada pela primeira ver por Shoemaker et al. (1970) no TAD marrom. Anos mais tarde, Combs et al (2005) demonstraram que camundongos infectados pelo T. cruzi apresentaram diminuição nos níveis de adiponectina, insulina e glicose (COMBS et al., 2005). Níveis de citocinas pró-inflamatórias como IL-1β, IFN-γ e TNF e das quimiocinas CCL2/ MCP-1, CCL5/ RANTES e CXCL10/ MIG produzidas por adipócitos são moduladas in vitro pelo T. cruzi (Nagajyothi et al., 2008) ou após infecção in vivo (Nagajyothi et al., 2012). Todos esses achados foram através da utilização de infecção em modelo murino ou em in vitro com linhagens de mesma origem. No entanto, Ferreira et al. (2011) demonstraram kDNA do parasita em TAD coletado de cirurgias para implantação de marcapasso, corroborando com a discussão de que os adipócitos são reservatórios da infecção na forma crônica também em humanos. Ao pensar no TAD como reservatório de infecção crônica alguns questionamentos devem ser levantados, à exemplo da falha terapêutica do tratamento etiológico utilizando o Benzonidazol (Bz). O Bz é o fármaco preconizado para o tratamento da doença de Chagas no Brasil, no entanto na fase crônica da doença seu uso é limitado devido aos baixos índices de cura parasitológica (MARIN-NETO et al., 2009). Além disso, pouco se sabe acerca dos mecanismos farmacocinéticos e dinâmicos da droga em questão, apesar de ser usada como tratamento há mais de 40 anos. Por outro lado, tratamento com Bz reduziu significativamente a detecção de parasitas circulantes (MORILLO et al., 2015; PECOUL et al., 2016). Nosso grupo de pesquisa vem estudando o impacto que o Bz induz nas células da resposta imune. Nascimento (2015), Neves (2015) e Soares (2017) avaliaram o efeito do Bz nas células mononucleares do sangue periférico de portadores crônicos da DC, quanto à produção de citocinas, quimiocinas e expressão de receptores após infecção de monócitos in vitro com a cepa Y de T. cruzi, que têm sensibilidade ao medicamento. Dessa forma, foi identificado que a resposta inflamatória não foi exacerbada com o uso do fármaco, o que reforça a utilização do Bz na fase crônica da doença (artigos submetidos). Assim, partindo-se do princípio de que para obter a cura do paciente é necessário ocorrer o sinergismo entre a resposta imunológica do indivíduo e ação do fármaco (SATLHER-AVELAR et al., 2012), é importante entender os mecanismos imunes exercidos pelo TAD humano infectado com T. cruzi, frente ao tratamento com Bz. Portanto, nossos resultados podem fornecer um maior entendimento sobre os mecanismos imunológicos oriundos do TAD infectado (mimetizando um reservatório de infecção), auxiliando na elaboração de fármacos que atuem nas formas evolutivas amastigotas presentes nesse tecido.
  • Fundação Oswaldo Cruz - PE - Brasil
  • 18/02/2019-28/02/2022